PROGESTERON PADA FASE LUTEAL

Pendahuluan

            Secara fisiologik dua minggu setelah terjadinya fertilisasi, konseptus akan mensisntesis dan mengsekresikan  hormone  hCG (hormone chorionic gonadotropi) yang akan memelihara aktivitas progestogenik dari Corpus luteum;  dan dalam 2-3 minggu berikutnya konseptus juga akan  mensintesis semua hormon steroid yang diperlukan untuk kehamilan.  

Meskipun corpus luteum tetap aktip selama kehamilan, fungsinya sangat menurun setelah kehamilan 4-5 minggu dan dalam pengeluaran progesteron total fungsinya menjadi tidak signifikan. Namun demikian masih didapatkan kadar progesteron dalam darah yang tinggi pada wanita hamil oleh karena adanya sekresi progesteron yang exklusif dari komponen extra embrionaldari konseptus. Hal ini ditunjukkan pada kehamilan yang patologk , misalnya pada mola hydatidosa, meskipun tanpa adanya jaringan embrional masih terdapat progesteron  walaupun kadarnya sedikit lebih rendah dibanding pada kehamilan normal. Penelitian klinik menunjukkan bahwa pada pasien-pasien yang telah diangkat ovariumnya pada kehamilan awal oleh karena sebab tertentu menunjukkan bahwa placenta mampu mensintesis progesteron yang cukup untuk menyokong kehamilan 5-6 minggu. Tampaknya trofoblas sendiri juga merupakan sumber penghasil progesteron.

Sekresi progesteron pada akhir kehamilan mencapai 200 mg/hari dan konsentrasinya dalam darah meningkat. Meningkatnya konsentrasi progesteron tersebut  berkaitan dengan kenaikan transcortin sampai 3 kalinya sehingga akan meningkatkan proporsi progesteron yang terikat dalam plasma darah. Sedang kenaikan transcortin sendiri dipicu oleh efek langsung estrogen di hepar. Akibat kenaikan transcortin juga akan menyebabkan terjadinya kenaikan kadar kortisol dalam kehamilan.

Pada kehamilan normal terdapat periode plateau (luteal-placental shift) yaitu sedikit penurunan konsentrasi progesteron dalam darah pada kehamilan 6-9 minggu. Keadaan plateau tersebut disebabkan oleh karena turunnya kadar 17α-hydroxy progesterone yaitu pgesteron yang dihasilkan oleh ovarium digantikan dengan progesteron yang dihasilkan oleh plasenta. Maka dari itu setelah kehamilan 6-9 minggu placenta akan mengambil alih dukungan utama progestogenik dalam kehamilan ( Rosenfield and Fathala, 1990).

Pregnenolone dan progesteron melalui plecenta masuk dalam sirkulasi darah ibu sehingga konsentrasinya dalam pembuluh darah tali pusat fetus dan ibu  meningkat.

Hasil metabolit utama dari progesteron adalah pregnandiol, namun demikian pemeriksaan kadar prenandiol pada urine wanita hamil tidak dapat dipakai sebagai indikator untuk menunjukkan kesehatan janin oleh karena janin sendiri tidak berperan dalam sintesis progesteron.

Konseptus tidak hanya mensekresi progesteron selama kehamilan, tetapi juga mensekresi estrogen dalam kadar yang tinggi, namun demikian estrogen pada kehamilan bukanlah dalam bentuk estradiol 17β tetapi dalam bentuk estriol yaitu sutau estrogen yang potensinya lemah.

Implantasi

Proses implantasi blastokis dalam endometrium menyangkut serangkaian kejadian yang kompleks. Implantasi membutuhkan perkembangan konseptus yang sinkron dengan reseptivitas uterus, dimulai dengan aposisi, adesi dan invasi yang diikuti dengan transformasi endometrium ke jaringan disidua, sampai terbentuknya placenta yang sempurna. Proses implantasi tersebut merupakan kejadian yang paling kritis dalam pertumbuhan kehamilan.

Aposisi merupakan fase orientasi blastokis dalam rongga uterus, sedang adesi merupakan suatu fenomena yang progresif  untuk melekatkan embrio pada endometrium dan merupakan permulaan terjadinya hubungan embrio-maternal yang diatur oleh sitokin (CFS-1, LIF dan IL-1) dan molekul-2 adesi (Cross et al, 1994). Invasi merupakan proses penetrasi yang dalam dari trfoblas embrional kedalam desidua maternal dan arteria spirales endometrium (Blankenship et al, 1993).

Pada manusia diperkirakan antara 30-70% konseptus atau hasil konsepsi hilang sebelum atau saat terjadinya implantasi tanpa wanita menyadari bahwa dirinya sudah hamil. Konseptus yang hilang tersebut 50% disebabkan oleh karena terjadinya defect genetik pada sedangkan yang 50% lagi  tidak diketahui sebabnya (Kenedy, 1997).

Sebagian besar pengetahuan tentang fisiologi implantasi didapat dari penelitian yang dilakukan pada hewan  karena apabila dilakukan pada manusia dianggap tidak etis; akibatnya sangat sulit untuk mengetahui apakah hasil penelitian yang didapat dari hewan tersebut dapat diekstrapolasikan pada manusia.

Pada berbagai macam spesies telah dibuktikan bahwa kebutuhan sinkronisasi antara perkembangan embrional dan perkembangan endometrium diperlukan. Untuk keberhasilan implantasi, interaksi atau sinkronisasi antara embrio dan endometrium telah dimulai pada saat embrio dan endometrium mencapai perkembangan pada stadium yang optimal yaitu embrio  pada stadium blastokist dan endometrium pada stadium reseptivitas. Pada penelitian-penelitian binatang yang dilakukan percobaan embrio transfer menunjukkan secara jelas bahwa angka implantasi tertinggi didapatkan bila siklus reproduksi dari embrio donor sinkron dengan siklus penerima.

Sinkronisasi uterus dan blastokis dapat dicapai melalui pengaruh hormon ovarium progesteron dan estrogen. Progesteron akan memacu terjadinya ”pre-reseptive stage” yang responsif terhadap estrogen. Dalam uterus, estrogen atau estradiol akan terikat pada reseptornya dan menyebabkan terjadinya reseptivitas uterus. Hal tersebut akan menjadi pendorong uterus untuk memproduksi growth factors seperti epidermal growth factors (EGF), heparin-binding EGF (HB-EGF), dan leukemia inhibiting factor (LIF). Protein-protein tersebut dengan pengaruh hoxa-10 akan menyebabkan ekspresi ensim-ensim cyclo-oxigenase (COX enzym) yaitu enzym utama yang mensintesa prostaglandin.

Enzym COX-2 tampaknya sangat penting perannya pada proses implantasi tersebut oleh karena pada percobaan tikus bila didapatkan defect enzym COX-2 endometrium tidak dapat menerima embrio, sehingga prostaglandin (terutama prostacyclin) sangat penting perannya untuk mendukung kemampuan uterus menerima blastokist meskipun mekanismenya belum diketahui dengan jelas (Gilbert, 2003).

HB-EGF diduga amat penting perannya dalam proses implantasi karena hanya disekresi oleh sel-sel pada tempat-2 tertentu yaitu pada tempat yang potensial untuk  terjadinya blastocyst attachement pada tikus yaitu pada permukaan epitel rongga uterus. HB-EGF mampu untuk menstimulir pertumbuhan trophoblas dan daerah perlekatan blastokis (zona hatching of blasocyst) (Martin et al, 1998).

Aktivitas blastokis juga dipicu oleh estrogen dari ovarium meskipun tidak secara langsung. Estrogen dimetabolisir dalam uterus menjadi 4-hydroxyestradiol-17β (catecholestrogen). Catecholestrogen tersebut yang membuat endometrium menjadi kompeten untuk terjadinya implantasi, diduga dengan menginduksi expresi molekul sel adesi ( cell adhesion molecules) dan reseptor-receptor growth factor pada permukaan selnya (Paria et al, 1998).

Trofoblas dari blastokis memproduksi interleukin-1b. Jaringan uterus mengadung reseptor-reseptor untuk growth factor tersebut dan IL-1 diperlukan untuk memelihara uterus dalam stadium yang mampu menerima embrio (uterine receptivity). Bila tidak didapatkan reseptor IL-1 atau reseptor IL-1 tidak berfungsi maka tidak akan terjadi adesi antara uterus dan trofoblas.

Progesteron

Progesterone adalah hormon steroid yang paling penting pada proses implantasi embryo manusia sampai berfungsinya placenta, sementara estrogen berperan sebagai faktor pendukung, bukan merupakan faktor yang esensial (Chek, 2002). Maka dari itu pada terapi dukungan fase luteal (luteal phase support) untuk stimulasi ovarium, progesterone sering digunakan sebagai preparat tersendiri tanpa estrogen. Pendekatan tersebut tidak dapat menunjukkan peran yang petensial dari estrogen pada periode pre-implantasi. Pada studi yang dilakukan oleh Sharana dan McClamockn  (1999) menunjukkan pentingnya estradiol dalam  fase luteal pada outcome kehamilan. Turunnya kadar estradiol pada pertengahan fase luteal setelah stimulasi GnRH-a/HMG menunjukkan peningkatan kejadian  abortus (pregnancy losses) dan rendahnya angka implantasi. Maka dari itu masih diperlukan penelitian lebih lanjut tentang manfaat suplementasi estradiol pada fase luteal.

Pada wanita hamil telah terjadi perubahan hormonal yang sangat signifikan, ditunjukkan dengan kenaikan kadar estradiol dan progesteron segara terjadinya fertilisasi dan implantasi. Kenaikan kadar estradiol dalam kehamilan akan menyebebkan terjadinya hipertrofi uterus dan perkembangan placenta serta fetus. Sedang kenaikan kadar progesrteron sangat penting dalam proses adesi dan implantasi pada awal kehamilan serta mencegah laktasi dan kontraksi myometrial pada kehamilan.

Kehamilan juga mempengaruhi proses hemostasis, menyebabkan meningkatnya proses coagulasi darah (haemoconcentration) yang ditunjukkan dengan meningkatnya kadar fibrinogen dan antigen faktor VII, serta meningkatkan aktivitas protein C-resistance (APC-resistance).

Hemostasis dalam kehamilan diduga disebabkan oleh karena terjadinya gangguan keseimbangan antara proses implantasi dan pembentukan placenta. Mekanisme kehamilan dapat memicu perubahan hormonal sehingga berefek pada proses hemostatis belum jelas. Salah satu kemungkinannya adalah bahwa dalam kehamilan terjadi perubahan-perubahan faktor coagulasi yang disebabkan oleh karena estrogen, seperti halnya pada wanita-2 yang menggunakan pil kontrasepsi atau pil sulih hormon pada menopause.

Pada kasus-2 dengan abortus spontan didapatkan kadar estrogen, progesteron,   fibrinogen  dan antigen faktor VII rendah dibandingan dengan kontrol, namun demikian hubungan antara faktor-2 coagulasi dengan abortus spontan menurun setelah di-just dengan progesteron. Hal ini membuktiokan bahwa progesteron menjadi modulator hubungan antara konsentrasi yang rendah dari faktor-2 coagulasi dengan abortus spontan, sehingga progesteron tampaknya  menjadi marker utama untuk terjadinya abortus spontan pada wanita  ( Nelson et al, 2002).

Luteal phase defect (LPD)

            Luteal phase defect (LPD) atau luteal phase insufficiency (LPI) dapat disebabkan oleh salah satu atau beberapa hal berikut : 1). Terjadinya konsentrasi suprafisiologik dari estradiol sebagai akibat dari maturasi multifolikuler. 2). Konsentrasi progesteron suprafisiologik segera setelah ovulasi sebagai akibat dari corpus luteum yang multiple. 3). Terjadinya supresi pada sekresi LH endogen pada fase luteal sebagai akibat dari supresi glandula hipofise melalui pemakaian GnRH agonist (Ludwig and Diedrich, 2001).

            Pemberian estrogen dosis tinggi setelah hubungan sexual dikenal sebagai metode kontrasepsi yang baik, apalagi kalau ditambahkan progestogen, yang disebut dengan “morning after pill” atau “emergency contraception”. Mekanisme kerjanya tidak jelas, tetapi diduga mempengaruhi corpus luteum yang menyebabkan terjadinya defect fase luteal. Pada manusia telah terbukti bahwa pemakaian ethinylestradiol dapat menurunkan kadar progesteron dan memendekkan fase luteal. Meskipun mekanisnya belum jelas kemungkinan tersbesar terjadinya defect fase luteal adalah sebagai akibat terganggunya fungsi glandula pituitari yang disebabkan oleh naiknya konsentrasi serum estradiol setelah stimulasi ovarium sebagai akibat maturasi multifolikuler.

            Ada dua macam LPD, pada tipe pertama berhubungan dengan keluarnya oosit sebelum folikel masak yang akan memberikan respon baik terhadap terapi follicle maturing drug (FMD) (clomiphen citrate atau gonadotropin) untuk proses konsepsi, namun demikian tidak sepenuhnya dapat memperbaiki problema , sehingga ancaman terjadinya abortus  dapat terjadi kecuali kalau diberikan dukungan dengan  pemberian progesteron. Tipe kedua adalah bila folikel masak , sehingga FMD tidak efektip  dan terapi yang baik adalah hanya suplementasi progesteron. ( (Check, 2002). Ada kemungkinan bahwa defect fase luteal sebagai akibat dari keluarnya telur dari folikel yang belum masak (tipe satu) disebabkan oleh karena rendahnya kadar progesteron pada pertengahan fase luteal, maka dari itu pada folikel yang matur perlu dilakukan biopsi endometrial untuk menegakkan diagnosanya.

            Pada saat “down regulated cycle” dari glandula pituitaria, secara bersamaan terjadi pula penurunan kadar hormon steroid. Penurunan yang tiba-2 dari hormon steroid tersebut dapat mengganggu reseptivitas endometrium dan proses implantasi. Namun demikian kemungkinan lain dapat pula disebabkqn oleh karena terjadinya invasi trofoblas yang prematur. Invasi trofoblas yang prematur setelah control ovarian hyperstimulation (COH) dan transfer embrio (IVF-ET) tersebut ditunnjukkan melalui deteksi progesteron –induced blocking factor (PIBF). PIBF yang positip berkaitan dengan negative preganany out come.  Maka dari itu diperlukan dukungan fase luteal pada program IVF.

Dukungan fase luteal (luteal phase suipport)

 Pada akhir-akhir ini pemakaian hormon steroid dalam tehnologi reproduksi modern digunakan terutama untuk menstimulasi siklus endometrium dan mendukung fase luteal (luteal phase support) pada program fertilisasi invitro. Dukungan fase luteal adalah suatu terminologi yang dipakai untuk pemberian hormon pada fase kedua dari stimulasi ovarium pada program tehnologi reproduksi bantuan (asssisted reproductive technology). Obat yang dipakai umumnya adalah progesteron, estrogen dan human chorionic gonadotrophin (hCG). Pemberian progesteron and estrogen cukup efektif sedang hCG dipakai untuk menstimulasi expresi hormon-2 tersebut di corpus luteum. Meskipun peran estrogen pada fase folikuler telah diketahui dengan baik tetapi efek pemberian estrogen pada fase luteal pada manuasia masih kontroversial. Pemberian estrogen pada fase luteal akan menekan sekresi progesteron endogen dari corpus luteum sehingga tidak berguna pada proses implantasi  (Tay and Lenton, 2003).

Pada dekade akhir-2 ini perhatian terhadap mekanisme jalannya obat dalam tubuh manusia meningkat sehubungan dengan kebutuhan dosis yang optimal. Tujuannya adalah untuk memaksimalkan efek terapetik dan meminimalkan efek samping yang mungkin terjadi akibat pemberian obat. ”The first uterine pass effect”  adalah suatu konsep pemberian  obat intra vaginal yang ditujukan langsung ke uterus, sehingga konsentrasinya tinggi didalam uterus dan absorsi sistemiknya sangat kecil, sehingga konsentrasinya dalam plasma darah rendah dan efek sampingnya juga rendah (De ziegler et al 1992).

Pemakaian progesteron alami sangat terbatas pada manusia, bila diberikan secara oral absorbsinya rendah karena akan mengalami metabolisme yang cepat di hepar (first-pass liver metabolism) dan secara farmakokinetik akan menyebabkan degradasi progesteron pada penurunan  metabolit 5α dan 5β. Dukungan progesteron pada program IVF sangat diperlukan. Meskipun pemberian intravaginal dan intramuskuler “pregnancy rates are comparable” , pada pemberian intramuskuler kadar progesteron dalam plasma darah meningkat tajam, selain itu suntikan intra muskuler progesteron sering menimbulkan rasa sakit  dan reaksi lokal , sehingga wanita lebih menyukai pemberian intravaginal (Penzias, 2002).

Untuk mengatasi bio-availabilitas oral yang rendah dari progesteron alami tersebut diciptakan berbagai jenis progesteron sintetis dalam bentuk “micronized progesterone”. Dengan pemberian micronized progeterone intravaginalis (uterine first-pass effect)  dapat meningkatkan kadar hormon progesteron intrauterina 10 kali lebih tinggi dan konsentrasinya dalam plasma darah 7 kali lebih rendah dibanding dengan pemberian secara sistemik,. (De Ziegler et al, 1992, Balasch et al, 1996, Bulleti et al, 1997,). Pemberian progesteron intravaginal secara profilaktis akan menurunkan kontraksi uterus  dan angka persalinan prematur pada wanita dengan resiko tinggi untuk terjadinya persalinan prematur ( ACOC Committee, 2003, Da Fonseca et al, 2003). Oleh karena progesteron sama efektifnya dengan hCG untuk mendukung fase luteal dan selain itu rendahnya kemungkinan terjadinya efek over hyperstimulation syndrome (OHSS) serta pemberian intravaginal juga sama efektifnya dengan pemberian secara intramuskuler, maka pemberian progesterone intravaginal dapat dijadikan standar untuk mendukung fase luteal (luteal phase support) pada program fertilisasi invitro (Ludwig and Diedrich, 2001).

Kesimpulan :

• Pada prinsipnya dukungan fase luteal (luteal phase support ) diperlukan untuk optimalisasi hasil dari program IVF.
• Dukungan fase sosial dengan hCG tidak lebih baik dibanding dengan progesteron
• Suplementasi hCG pada pemberian progesteron tidak memberikan keuntungan pada dukungan fase luteal.
• Dibanding dengan progesteron, pemakaian hCG untuk dukungan fase luteal akan lebih meningkatkan terjadinya sindroma hiperstimulasi ovarium serta komplikasinya..
• Pemakaian estradiol untuk dukungan fase luteal mungkin tidak bermanfaat, dan masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut.
• Pemakaian progesteron oralis efeknya lebih rendah dibanding dengan pemberian secara intra muskuler dan intra vaginal.
• Meskipun belum didapatkan studi perbandingan langsung antara keuntungan dan kerugian pemberian progesteron intra muskuler dan intra vagina, tetapi tidak ada alasan untuk mengharapkan kerugian pada pemberian progesteron intra vaginal.. 

Referensi :

1.  Balasch J., Fabregues F., Ordi J., Crues M., Penarrubia J., Casamitjana R., Manau D.,

and Vanrell JA., Further data favoring the hypothesis of uterine first-pass effect of vaginally administered micronized progesterone, Gynecol. Endocrinol. 10: 421-26, 1996.

2. Bulleti C., De Zeigler D., Flamigni C., Giacomucci E., Polli V., Bolelli G., and Francesschetti F., Targeted drug delivery in gynecology: the first uterine pass effect, Human Reprod., Vol.12, 5: 1073-79, 1997.

3. Check JH.,  Progesterone therapy versus follicle maturing drugs-possible opposite effects on embryo implantation, Clin Exp Obstet Gynecol, ISSN 0390-6663, XXIX, n.1, 2002.

4. Committee opinion. , Use of progesterone to reduce preterm birth, ACOC committe on Obstet. Practice. Vol 102, 5:1115-6, 2003.

5. Da Fonseca EB., Bittar RE., Carvalho MHB., and Zugaib M., Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence os spontaneous preterm birth in women at increased risk : a Randomized placebo-controlled double-blind study, Am.J Obstet Gynecol , 188:419-24, 2003.

6. De Ziegler D., Bulleti C., De Mons tier B., and Jaaskelainen AS., The first uterine effect, Suplied by the British Library-“The world’s knowledge.

7. Gilbert FS., Implantation, Dev.Bio, 7th ed.: 1-9, 2003.

8. Kennedy TG.,  Physiol0gy of Implantation., Infitro Fertil and assisted  Reprod., 10th world Cong., 1997.

9. Ludwig M., and Diedrich K., Evaluation of optimal luteal phsase phase support protocol in IVF, Acta Obstet Gynecol Scand, 80:452-=66, 2001.

10. Ludwig M., Finas A., Katalinic A., Strik D.,Kowalcek I., Schwartz P., Felberbaum R., Kopker W., Schopper B., Al Hasani S., and Diedrich K., Prospective, randomized study to evaluate thr success rates using hCG, vaginal progesterone or a combination of both for luteal phase support, Acta Obstet Gynecol Scad, 80: 574-82, 2001.

11. Martin KL., Barlow DH., and Sargent IL., Heparin-binding epidermal growt factor significantly improves human blastocyst development and hatching in serum-free medium.Human Reprod. 13:1645-52 , 1998.

12. Nelson DB., Ness RB., Grisso JA.,and Cushman M., Sex hormone, hemostasis and early pregnancy loss, Arch.Gynecol.Obstet., 267: 7-10, 2002..

13. Paria, BC., Lim., Das SK., Reese J., and Dey SK., Moleculer signaling in uterine receptivity for implantation. Semin. Cell Devel.Bio. 11:67-76, 2000.

14. Penzias AS., Luteal phase support,  Fertil. Steril. , vol.27, 2: 318-23, 2002.

15. Rosenfield A.,and Fathala MF., Reprod physiol: Menstruation and transport of the ovum, fertilization, implantation, pregnancy and lactation, The FIGO manual of huma reprod, 1:70-89, 1990.

16. Tay PYS., and Lenton EA., Inhibition of progesterone secretion by oestradiol administration in the luteal phase of assisted conception cycles, Med J Malaysia, Vol 58, 2:187-195, 2003.